Nachdem Thanos den vollendeten Infinity-Gauntlet aktiviert hat, zerfällt Clint Barton’s Familie, zusammen mit der Hälfte des gesamten Lebens im ganzen Universum. Nebula und Tony Stark sind nach ihrer Niederlage durch Thanos auf Titan im Weltraum gestrandet, werden aber von Carol Danvers auf die Erde zurückgebracht und mit Natasha Romanoff, Bruce Banner, Steve Rogers, Rocket, Thor und James Rhodes wieder vereint. Das Team formuliert einen Plan, um die Infinity Stones von Thanos zurück zu stehlen und sie zu benutzen, um seine Handlungen rückgängig zu machen. Nachdem sie ihn gefunden hatten erführen sie, dass er die Steine ein zweites Mal benutzt hatte, um sie zu zerstören und so ihre weitere Verwendung zu verhindern. Aus Wut schneidet Thor Thanos’ Kopf ab.

Fünf Jahre später entkommt Scott Lang aus dem Quantenreich, um zu entdecken, dass seine Tochter Cassie heute ein Teenager ist und dass Hope van Dyne zusammen mit der Hälfte der Bevölkerung im Nu verschwunden ist. Rogers hat Trauerberatungssitzungen für Überlebende geleitet, die immer noch mit den Auswirkungen der Kathastrophe zu kämpfen haben, während Romanoff unermüdlich sowohl die Erde als auch den Rest des Universums mit Hilfe von Rhodos, Danvers, Okoye, Rocket und Nebula bewacht. Lang geht zu Romanoff und Rogers und erklärt, dass fünf Jahre für sie vergangen sind, während im Quantenreich nur fünf Stunden für ihn vergangen sind. Die drei gehen zu Stark, der jetzt ein Kind mit Pepper Potts aufzieht, und erklären ihre Theorie, dass das Quantenreich genutzt werden kann, um in der Zeit zurückzugehen und die Infinitystones zu stehlen, bevor Thanos sie sammeln kann. Stark lehnt ihren Vorschlag zunächst mit der Sorge ab, seine Familie und den Frieden zu riskieren, den er gefunden hat, aber nachdem er über den Verlust von Peter Parker nachgedacht hat, beschließt er, theoretische Modelle zu testen, die mit Langs Quantentunnel funktionieren würden, um schließlich eines zu finden, das funktioniert.

Da Stark nun mit dem Plan an Bord ist, machten sich die verbleibenden Avengers daran, ihr Team wieder zusammenzustellen. Bruce Banner hat nun den Hulk als Teil von ihm angenommen und sein eigenes Bewusstsein und das des Hulks zu einem einzigen verschmolzen. Romanoff, nachdem er Berichte aus Rhodos über einen Attentäter gehört hat, der mit ähnlichen Methoden wie Barton arbeitet, geht nach Japan, um ihn aufzuspüren. Barton, der nach dem Verlust seiner Familie vor Trauer verzehrt wurde, operierte unter dem Mantel “Ronin”, während er brutal Kartelle und Banden massakrierte, um zu versuchen, die Welt, die noch übrig ist, zu verbessern. Nach einigen Überzeugungen von Natasha stimmt er zu, wieder ins Team zu gehen, um zu versuchen, seine Familie zurückzubringen. Banner und Rocket gehen in die kleine Stadt New Asgard, wo sich Walküre und die letzten Überlebenden von Asgard niedergelassen haben. Dort finden sie Thor, der von Schuldgefühlen überwältigt ist, weil er Thanos beim ersten Mal nicht getötet hat. Thor ist stark übergewichtig geworden, sein Haar und sein Bart sind zugewachsen, und er verbringt seine Freizeit damit, Junk Food zu essen, sich zu betrinken und mit seinen Freunden Korg und Miek zu spielen. Thor stimmt widerwillig zu, zu den Avengers zurückzukehren, nachdem er von Rocket and Banner überzeugt wurde.

Nachdem die Quantenzeitmaschine auf Barton getestet wurde, der bestätigt, dass sie funktioniert, werden die Rächer wieder mit einem Plan vereint – Banner, Rogers, Lang und Stark machen sich auf den Weg, um den Zeit-, Gedanken- und Raumstein während der Schlacht von New York im Jahr 2012 zurückzuholen. Banner geht zum Sanctum Sanctorum, wo er von dem Hüter des Sanktums informiert wird, dass die Entnahme des Zeitsteins aus ihrer Zeitlinie Stephen Stranges zukünftige Bemühungen verhindern würde, Kaecilius daran zu hindern, die Naturgesetze zu zerstören. Sie gibt schließlich den Zeitstein Banner, nachdem er ihr mitgeteilt hat, dass Strange Thanos den Stein in seiner Zeitlinie gegeben hat, was bedeutet, dass Strange eine bestimmte Abfolge von Ereignissen vorgesehen hatte, damit Thanos besiegt werden kann. Banner verspricht auch, dass die Steine zu ihren richtigen Zeitlinien zurückkehren, um negative Auswirkungen zu vermeiden. Lang und Stark versuchen, den Raumstein zu stehlen, nachdem die Avengers ihn bei Loki beschlagnahmt haben. Lang gibt Stark’s vergangenem Selbst einen Herzstillstand, indem er einen Stromkreis in seinem künstlichen Herzen zieht, während Stark die Aktentasche stiehlt, in der sich der Tesserakt befindet, wenn niemand zusieht. Ihr Plan wird vereitelt, als Stark die Aktentasche fallen lässt, nachdem er versehentlich vom Hulk getroffen wurde. Loki stiehlt dann den Raumstein und benutzt ihn, um aus der Haft zu entkommen. Rogers gelingt es, den Gedankenstein von verdeckten Hydra-Agenten zu stehlen, stolpert aber über sein vergangenes Selbst, das ihn mit einem verkleideten Loki verwechselt. Nachdem Rogers die Vergangenheit von Steve besiegt hat, trifft er sich wieder mit Stark und Lang, die nun einen anderen Weg finden müssen, um den Raumstein zu bekommen, ohne das begrenzte Angebot an Pym-Partikeln zu verlieren, die es ihnen ermöglichen, durch das Quantenreich zu reisen. Lang kehrt mit dem Gedankenstein in die Gegenwart zurück, während Rogers und Stark einen Plan ausarbeiten, um den Raumstein aus einer US-Armee-Anlage in den 1970er Jahren zu stehlen, während sie weitere Ampullen mit Pym-Partikeln stehlen, um die Heimreise anzutreten. Dort sieht Rogers Peggy Carter und Stark hat ein bedeutungsvolles Gespräch mit seinem Vater Howard.

Rocket und Thor reisen nach Asgard, um den Realitätsstein zurückzuholen, bevor Malekith ihn gegen die neun Reiche einsetzt. Während er in Asgard ist, wird Thor daran erinnert, dass seine Mutter, Frigga, bald sterben würde und eine zufällige Begegnung mit ihr hat, während Rocket den Realitätsstein von Jane Foster stiehlt. Die beiden kehren zur Erde zurück, nachdem Frigga Thor beraten hat und er holt seinen Hammer Mjolnor zurück, erfreut darüber, dass er immer noch würdig ist. Nebula und Rhodos reisen nach Morag, um den Machtstein zu stehlen, bevor Peter Quill es tut. Als Rhodos mit dem Machtstein in die Gegenwart zurückkehrt, stört er Nebula und bleibt auf Morag. Mit zwei Bewusstseinen, die auf Nebula’s Systemen arbeiten, entdecken Thanos und Gamorra die Gegenwart zukünftiger Nebula und gehen, um sie zu entführen. Nebula erkennt, was passiert ist und versucht, die anderen zu warnen, ist aber zu spät. Thanos scannt ihre Erinnerungen und entdeckt den Plan der Rächer und schickt die loyalere Nebula der Vergangenheit als Spion zurück in die Gegenwart. Barton und Romanoff reisen nach Vormir, um den Seelenstein zurückzuholen, obwohl sie im Konflikt stehen, als Red Skull, der Hüter des Seelensteins, ihnen mitteilt, dass der Stein nur durch das Opfern von jemandem, den sie lieben, zurückgeholt werden kann. Die beiden kämpfen um das Opfer, wobei Romanoff schließlich den Fall übernimmt, während ein verzweifelter Barton mit dem Seelenstein zur Erde zurückkehrt.

Nachdem alle zur Erde zurückgekehrt sind, machen sich Stark, Rocket und Banner auf den Weg, um einen Handschuh zu bauen, um die Steine zu nutzen. Banner meldet sich freiwillig, um den Handschuh zu nutzen und jeden zurückzubringen, der in Thanos Plan verschwand, und argumentiert, dass er sowohl der Strahlenvergiftung als auch den immensen Schmerzen bei der Verwendung der Steine standhalten kann. Es gelingt ihm, obwohl sie fast sofort von Thanos angegriffen werden, der durch die betrügende Nebula zur Erde gebracht wurde, und dabei das Quantenportal zerstört. Thanos reduziert das Hauptquartier der Avengers in Schutt und Asche, teilt das Team auf und lässt den Handschuh in Barton’s Schutz fallen. Die vergangenheits Nebula wird von ihrem zukünftigen Selbst getötet, als sie versucht, die Infinity Stones von Barton zu nehmen, während Rogers, Thor und Stark Thanos konfrontieren, der beschließt, dass er stattdessen die Infinity Stones benutzen wird, um das Universum zu zerstören und eines in seiner Vision zu erschaffen. Die drei kämpfen Thanos eins zu eins, wobei Rogers Thors Theorie bestätigt, dass er es wert ist, Mjolnor zu führen, aber jeder von Thanos besiegt wird. Kurz nachdem Thanos’ Armee auf der Erde gelandet ist, erscheint T’Challa vor Rogers, zusammen mit allen Rächern und anderen Verbündeten, die von Banner wiederbelebt wurden, bevor er einen Angriff auf Thanos und seine Armee startet. Nach einem langen Kampf, in dem Stark wieder mit Parker und Quill mit der vergangenen Gamora vereint ist, kämpft Thanos mit zahlreichen Rächern um die Infinity Stones. Captain Marvel taucht wieder auf und holt Thanos’ Schiff vom Himmel während er um die Kontrolle über den Handschuh kämpft. Stark manövriert die Unendlichkeitssteine von Thanos’ Hand in seine eigene und benutzt sie, um Thanos und seine gesamte Armee in Staub zu verwandeln, triumphierend mit der Aussage “Ich bin Iron Man” (‘I am Iron man). Parker und Potts konsultieren Stark, als er an den Steinen stirbt.

Nach der Schlacht veranstalten Die Avengers eine Beerdigung für Stark, dessen ursprünglicher ARK Reaktor auf dem See neben seinem Haus herausgeschwommen wird. Barton und Wanda Maximoff trösten sich dadurch, dass Romanoff und Vision, die nicht im Schnappschuss zurückgekehrt sind, stolz auf ihren Sieg über Thanos sein würden. Thor macht Walküre zur Königin von Asgard und schließt sich den Guardians der Galaxis an, um seinen wahren Zweck zu finden, frei von der Last des Königtums und der Führung zum ersten Mal in seinem Leben. Barton kehrt nach Hause zu seiner Familie zurück und Parker kehrt zur Schule zurück, wo er mit seinem besten Freund Ned wieder vereint ist. Währenddessen hat Rogers die Aufgabe, in die Vergangenheit zu gehen, um die Steine und Thors Hammer wieder in ihre ursprünglichen Zeitlinien zurückzubringen, beschließt aber, nicht in die Gegenwart zurückzukehren und stattdessen den Rest seines Lebens in der Vergangenheit mit Carter zu verbringen. Er erscheint als alter Mann vor Sam Wilson und Bucky Barnes und übergibt seinen Schild und den Mantel von Captain America an Wilson. Eine kurze Rückblende zeigt Rogers und Carter, wie sie endlich den Tanz teilen, den sie nie in ihrem Wohnzimmer hatten, endlich wirklich glücklich.